生命是一個多層次、多尺度、動態(tài)互聯、相互影響的復雜系統。在面對生命現象的極端復雜性、多尺度跨越和時空動態(tài)變化時，傳統的生命科學研究范式往往只能從局部入手，通過實驗驗證或有限層次的組學數據分析建立有限生物分子和表型的關聯關系。

AI技術，尤其是深度學習和預訓練大模型等技術，以其優(yōu)越的模式識別和特征提取能力，能夠在龐大的參數堆疊情況下超越人類理性推理能力，從數據中更好地理解復雜生物系統中的規(guī)律?，F代生物技術的不斷發(fā)展，使生命科學領域的數據呈現跨越式增長，在過去全球范圍生命科學研究中，人類已經積累了大量基于實驗描述和驗證的數據，為AI破解生命科學底層規(guī)律創(chuàng)造了基礎。當擁有充足且高質量的數據和適配于生命科學的算法時，AI模型就能夠在多層次的海量數據中以“低維”數據預測“高維”信息及規(guī)律，實現從基因序列和表達等低維數據到細胞、機體等高維復雜生物過程規(guī)律揭示的跨越，解析復雜的非線性關系，如生物大分子結構生成規(guī)律、基因表達調控機制，甚至個體發(fā)育、衰老等多因素交叉的復雜生物系統中的底層規(guī)律。

在此發(fā)展趨勢下，近年來生命科學領域涌現出了蛋白質結構解析、基因調控規(guī)律解析等一批AI驅動生命科學研究發(fā)展的典型范例。

1.蛋白質結構解析

蛋白質作為生物體內關鍵功能的執(zhí)行者，其結構直接影響運輸、催化、結合和免疫功能等重要的生物過程。雖然測序技術可以揭示蛋白質所包含的氨基酸序列，但任何一個已知氨基酸序列的蛋白質鏈有可能折疊成天文數字中的任何一種可能構象，這使得準確解析蛋白質結構成為長期以來的挑戰(zhàn)。利用傳統技術如核磁共振、X射線晶體分析、冷凍電子顯微鏡等解析已知序列的蛋白質結構方法，需要數年時間才能描繪出單個蛋白質的形狀，昂貴耗時且不能保證成功解析其結構。因此，捕獲蛋白質折疊的底層規(guī)律從而實現對蛋白質結構的精準預測，一直是結構生物學領域最重要的挑戰(zhàn)之一。

AlphaFold 2利用基于注意力機制的深度學習算法，對大量蛋白質序列和結構數據進行訓練，并結合物理學、化學和生物學的先驗知識，構建了包含特征提取、編碼、解碼模塊的蛋白質結構解析模型。在2020年國際蛋白質結構預測競賽（CASP14）中，AlphaFold 2取得了矚目的成績，其蛋白質三維結構預測準確性甚至可與實驗解析的結果相媲美。這一突破為生命科學領域帶來了全新的視角和前所未有的機遇，主要體現在3點。

（1）對藥物發(fā)現領域產生了直接影響

大多數藥物通過與體內蛋白質特殊結構域的結合而引發(fā)蛋白質功能的變化，AlphaFold 2能夠快速計算出海量目標蛋白質的結構，從而有針對性地設計藥物以有效地與這些蛋白質結合。

（2）對蛋白質的理性設計提供了新的可能性

一旦AI對蛋白質折疊的底層規(guī)律有了深刻理解，就可以利用這一知識設計出折疊成所需結構的蛋白質序列。這使得生物學家可以根據需求自由設計和改造蛋白質或酶的結構，如設計更高活性的基因編輯酶，甚至是自然界中不存在的蛋白質結構。同時也推動了人們對基因編碼信息在蛋白質層面結構投射規(guī)律的理解，并將大幅提高人類對生命的改造能力。

（3）AlphaFold 2徹底改變蛋白質結構解析領域的研究范式

從只能通過費時費力的傳統實驗技術解析蛋白質結構轉變?yōu)榈烷T檻、高精度、高通量地預測蛋白質三維結構的新范式，證明通過將蛋白質知識和AI技術相結合，可以提取和學習到高維、復雜的知識，促進對蛋白質物理結構和功能的更深入理解。

2.基因調控規(guī)律解析

人類基因組計劃被譽為20世紀人類三大科學計劃之一，揭開了生命奧秘的序幕。盡管編碼生命個體的遺傳信息存儲在DNA序列中，但每個細胞的命運和表型卻因其獨特的時空背景而千差萬別。這種復雜的生命過程由精細的基因表達調控系統所控制，而探索生命普遍存在的基因調控機制是繼人類基因組計劃之后最為重要的生命科學問題之一。不同細胞的基因表達譜是理解生物系統內基因調控活動的理想窗口。然而，僅通過生物學實驗全面解讀基因調控機制，需要捕獲不同生物個體的不同細胞類型在不同環(huán)境背景下的對照試驗來觀察。傳統生物信息分析方法只能處理少量數據，對大規(guī)模、高維度且缺乏準確標注的生物組大數據難以捕捉數據中復雜的非線性關系。

近年來，自然語言處理技術的不斷突破，特別是大語言模型的迅猛發(fā)展，能夠通過訓練語料數據使模型具有理解人類語言描述知識的能力，為解決這一領域問題帶來了新思路。

國際多個研究團隊借鑒大語言模型的訓練思路，相繼基于數以千萬計的人類單細胞轉錄組譜數據和龐大的算力資源，利用Transformer等先進算法和多種生物學知識，構建了多個具有理解基因動態(tài)關系能力的生命基礎大模型，如GeneCompass、scGPT、Geneformer和scFoundation等。這些生命基礎大模型以基因表達等底層生命活動信息為訓練基礎，利用機器來學習理解這些“低維”的生命科學數據與復雜“高維”的基因表達調控網絡、細胞命運轉變等底層生命機制之間的關聯性和對應規(guī)律，實現以低維數據對高維信息的有效模擬和預測。這種對基因表達調控網絡的模擬可以在廣泛的下游任務中表現出卓越性能，為深入理解基因調控規(guī)律提供了全新的途徑。

現有的AI驅動生命科學研究的成功案例向我們證明，面對更深入、更系統的生命科學問題，AI有望突破傳統研究方法難以解決的困境、構建從基礎生物層次到整個生命系統的投射理論體系，并進一步推動生命科學向更高階段發(fā)展，開啟生命科學研究的新范式。

隨著新范式的不斷發(fā)展，生命科學研究將迎來以AI預測、指導、提出假說、驗證假設為特點的新型研究模態(tài)，迸發(fā)出一批快速發(fā)展的生命科學新范式前沿研究方向，并展現出新范式變革帶來的發(fā)展增益。

3.新范式賦能的生命科學研究前沿

（1）結構生物學

目前在結構生物學領域，以AlphaFold為代表的AI應用技術仍停留在“從序列到結構”的蛋白質結構預測和設計階段，還無法實現復雜生理條件下蛋白質結構和功能的模擬與預測。更高質量、更大規(guī)模的蛋白質數據和新型算法的出現，將有望對不同生理狀態(tài)和時空條件下的生物大分子結構和功能進行系統解析，并實現蛋白質“從序列到功能”甚至“從序列到多尺度相互作用”的智能化結構解析與精細設計。

（2）系統生物學

當前的組學數據分析仍局限于較低維度的生物組學觀測水平，還未形成從基因水平到細胞水平甚至生物個體乃至群體組學水平的全維度觀測。新范式將融通多維度、多模態(tài)的生物大數據和專家先驗知識，提取生物表型的關鍵特征，構建多尺度生物過程解析模型，還原復雜生物系統運行的底層規(guī)律，形成基礎而廣泛適用的系統生物學研究新體系。

（3）遺傳學

隨著多組學數據的積累和新型基因大模型的出現，遺傳學研究已進入新范式推動的快速發(fā)展階段，基于基因表達譜數據的自監(jiān)督預訓練大模型有望成為解析基因調控規(guī)律、預測疾病靶點的有力工具，拓展遺傳學研究的探索邊界。

（4）藥物設計開發(fā)

隨著AlphaFold的出現和一批分子動力學模型的發(fā)展，AI模型已經被用于預測和篩選藥物候選分子。未來新范式將進一步推動該領域的發(fā)展，有望出現AI輔助的全流程藥物設計開發(fā)體系，能夠自主完成藥物結構和性質的優(yōu)化設計、實現候選藥物的有效性和安全性模擬預測、生成藥物的高效合成和生產工藝方案，極大加速藥物的開發(fā)和生產過程。

（5）精準醫(yī)學

計算機視覺、自然語言處理和機器學習等AI技術已廣泛滲透到生物影像、醫(yī)學影像、疾病智能分析及靶點預測等精準醫(yī)學子領域。例如，基于AI的診斷系統在準確度上已經可以媲美甚至在某些方面超過資深的臨床醫(yī)生。然而，現有的模型大多受制于數據的偏好性，存在魯棒性差、通用性低等問題，隨著新范式驅動的通用精準醫(yī)學模型的出現，將有助于更加快速準確地診斷疾病、解析疾病的分子機制、發(fā)現新的治療靶點，提高人類的健康水平。

文章改編自《中國科學院院刊》2024年第1期，專題：大力推進科研范式變革。原文標題：人工智能驅動的生命科學研究新范式

責任編輯：胡惠雯